已接受至少一年（平均21.9个月）抗药维持治疗的首发精神症患者，相比于此时停药，继续维持治疗1年可显著降低1年内的复发风险（41% vs. 79%,

　　针对这些受试者进行为期10年的随访后发现，相比于停药组，RCT维持治疗组长期临床转归不良的复合风险显著更低（p=0.012），包括持续存在性症状、使用氯氮平治疗及死于，而RCT内的复发率更低可部分解释上述现象。

　　尽管维持治疗组及停药组均有80%的受试者在10年的随访期内复发，但发生于病程第2-3年、终止维持治疗后的复发对长期转归的危害似乎更大，可能提示预防复发存在关键的时间窗。

　　鉴于国外精神症指南往往不包含巩固期，从降低近期复发及远期不良转归风险的角度出发，首发精神症患者的抗药治疗（急性期+维持期）或许应持续至少3年，但需要与患者共同权衡决定。

　　经过规范的急性期及巩固维持期抗药治疗，相当一部分首发精神症患者可获得症状的缓解。然而，接下来应继续原剂量维持治疗、减量维持治疗或是停药，目前仍缺乏来自随机对照研究的：

　　▲ 一方面，观察性研究显示，抗药维持治疗可能造成长期副作用。因此在病情允许的情况下，尽可能缩短疗程可能对患者有利。

　　▲ 另一方面，一些随机对照研究显示，过早减量或停药可能升高复发的风险，而复发或可降低患者日后对治疗的应答，升高治疗难度。

　　2012年发表的一项针对指南的综述显示，首发精神症症状缓解后，应维持用药至少12-24个月。针对2012年1月1日至2017年12月31日发布的指南进行回顾，所纳入的9项英文指南中，有5项就维持期治疗时长给出了，均为12-24个月。然而，24个月之后应如何操作，所有指南均未给出明确。

　　2010年发表于BMJ的一项多中心随机双盲对照研究中，来自的研究者纳入了一组此前已接受至少一年（平均21.9个月，SD 8.2）抗药维持治疗、当前阳性症状已完全缓解的18-65岁首发（以精神症为主）患者，使用氯氮平、抗药长效针剂、稳定剂（锂盐、丙戊酸盐、卡马西平）、依从性差（漏服药物＞50%，错过复诊＞50%，或既往有停药史）者被排除在外。共178名受试者被随机分入喹硫平维持治疗组（400mg/d，n=89）及停药组（n=89），随访一年。研究者分析及比较了这些受试者的复发情况。

　　Kaplan-Meier曲线显示，随访期间停药组的复发率高达79%（95% CI 68-90），而维持治疗为41%（29-53，p0.0001），两者具有统计学意义。上述结果提示，即便对于已使用抗药近两年、当前性症状已缓解的患者，多使用一年抗药仍可在接下来的一年中带来显著的获益。

　　研究结束后，这些受试者在真实世界中接受了必要的治疗。若将随访期由1年扩展至10年，两组的临床转归又有何差异？

　　2003年9月5日至2014年12月30日之间，同一组研究者对这些受试者进行了随访，主要关注了两组受试者长期临床转归不良的比例；该复合指标的定义为持续存在性症状（如PANSS量表妄想得分≥3）、需氯氮平治疗及死于。研究者对RCT内维持治疗 vs.停药对患者长期临床转归的影响进行了比较，并分析了早期复发在其中所扮演的角色。

　　本项研究于2018年3月15日在线发表于《柳叶刀 · 学》（影响因子 11.588）。

　　研究者针对最初178名受试者中的142人（80%）进行了及图表回顾；对另外36人进行了纵向图表回顾，直接确定了其中8人的转归（死于或使用氯氮平治疗），并基于来自RCT的信息间接预测了其余28人的转归。

　　停药组的89名受试者中，35人（39%）符合长期临床转归不良的定义；维持治疗组的89名受试者中，19人（21%）符合该定义。维持治疗组受试者长期转归不良的风险显著低于停药组，差异具有统计学意义（RR 1.84, 95% CI 1.15-2.96; p=0.012）。性分析（如将分析对象限定为150名直接评估者）也得到了类似的结果。

　　事后分析显示，相比于临床转归较好的受试者，临床转归不良者的总体症状评分更高（p0.0001），随访期内存在的月份数量更多（p=0.0030），生活的评分更低（p=0.034），SF-36健康调查简表精神健康组分评分更低（p=0.0030）。

　　鉴于原始RCT中停药组受试者的复发风险显著高于维持治疗组，研究者进行了另一项事后分析，探讨了复发在两组长期转归差异中所扮演的角色。结果如图1所示，RCT治疗组别是复发的显著预测因子（β 1.36 [SE 0.32]; p0.0001），而复发又是长期转归的显著预测因子（β 1.56, [SE 0.38]; p0.0001）；在调整复发这一因素后，治疗组别与长期转归的相关性即失去统计学意义（p=0.24）。

　　上述结果提示，停药组之所以更容易出现长期临床转归不良，部分可以由RCT内的复发所解释（Sobel test, t=2.97 [SE 0.71]; p=0.0030）。

　　自亡是随访期内出现的唯一一种严重不良反应，6名死亡的受试者全部死于，其中停药组4人，维持治疗组2人。粗死亡率为3.6/1,000人·年，相比于年龄及性别匹配的人群的标准化死亡比为5.64（95% CI 2.29-11.73; p0.0001）。

　　简言之，即便首发患者已用药近2年，相比于此时停药，继续进行1年的维持治疗可显著降低长期临床转归不良的风险。国外精神症指南往往不包含巩固期；换言之，首发精神症患者的抗药治疗（急性期+维持期）应持续至少3年（at least the first 3 years after starting treatment）。

　　▲ 一些患者急性期内未能治愈，仍在摸索有效的治疗手段；一些患者尽管症状缓解，但在数月的维持治疗期内复发。真实世界中，这些患者一般不停药，而是长期维持治疗。

　　▲ 另一些患者相对幸运，不仅症状得到缓解，而且能在相对较长（如指南所推荐的1-2年）的维持治疗期内保持平稳，如本项研究中的受试者。研究结果提示，在此基础上多进行一年的维持期治疗或可带来额外的长期获益。

　　研究另一个重要发现在于，早期复发参与介导了停药与长期临床转归不良的相关性——作为“雪上加霜”中的“霜”，复发本身或许就能改变性障碍的病程。值得注意的是，无论是维持治疗组还是干预组，两组都有80%的受试者在10年的随访期内有过至少一次复发。然而，发病后2-3年内的复发对长期转归似乎尤其有害，提示复发的预防可能存在一个时间窗，强调这一时间窗的管理有望事半功倍，促使病程向好的方向发展。

　　本项研究的主要局限性在于外推性，包括一小部分受试者共病物质，有工作的受试者比例很高（70%左右）等。然而总体而言，对于已维持治疗一段时间、目前有停药意愿的患者而言，本项研究具有一定的指导意义：起始治疗后至少用药3年（入组前近2年，RCT期1年）可更有效地预防复发，降低长期临床转归不良的风险。是否额外进行这一年的维持治疗，医生应与患者权衡利弊，共同做出决定；若患者选择停止治疗，医生应尊重其选择，并提供相关足够的监测及支持。