Waardenburg综合征又称听力-色素综合征，主要表现为感音神经性听力损失及虹膜、皮肤、毛发着色异常。据估计WS人群发病率为1/42000，占先天性聋的1%~3%，不同种族及不同性别间发病无明显差异。近年研究发现，前庭障碍也是WS的另一重要临床表现，甚至前庭障碍比听力损失更常见。也就是说伴前庭障碍的WS患者中，许多人具有正常的听力。

　　目前众多关于WS发病机制的中，神经嵴(neural crest，NC)发育不全理论最被认可。在原肠阶段，球分化成三层细胞:外胚层、中胚层及内胚层。神经系统起源于外胚层的神经盘，神经盘进一步分化发育成神经嵴细胞(neural crest cell，NCC)和神经管。神经管分化成中枢神经系统及视网膜。NCC进一步分化成外周神经元、内分泌腺细胞、骨、软骨、结缔组织及黑素前体细胞--成黑素细胞。成黑素细胞在皮肤、内耳及眼球的脉络膜处继续分化成黑素细胞。黑素细胞产生黑色素，影响皮肤、毛发及虹膜的着色。在胚胎发育阶段，NCC异常的增殖、迁移及分化，导致Waardenburg综合征患者表现出特征性的着色异常。感音神经性聋是由于血管纹缺乏中间细胞，该细胞起源于黑素细胞，从而导致内淋巴液生成不足，引发继发性Corti器发育不全。黑素细胞存在于前庭暗细胞的上皮区，具有络氨酸酶的活性，能够合成黑色素。WS患者由于前庭器官内的成黑素细胞发育障碍，不能够继续分化黑素细胞，导致前庭器官内黑色素合成障碍，引起前庭障碍。但是黑色素在WS的前庭障碍中发挥作用的具体机制尚不清楚。颅面骨、四肢骨骼肌肉及肠壁神经节均来源于NCC，所以NCC发育障碍引起WS的一系列伴随症。Nakashima等通过解剖发现了WS患者的内耳缺乏大量的黑色素，进一步验证了这一机制。

　　WS具有高度的临床和遗传异质性，这与它的表型不完全外显及多种致病基因相关。已经确认下列6种致病基因与WS相关:MITF、PAX3、Sox10、SNAI2、EDNRB及EDN3，其中MITF、PAX3、Sox10及SNAI2属于因子,EDNRB及EDN3属于信号。不同的致病基因对应于不同的WS亚型。WS以感音神经性聋、不同部位的异常着色为主要临床特征，并在此基础上根据不同的伴随表型，将WS分为4型:WS1伴有内眦异位;WS2不伴有其他表型，WS3(Klein-Waardenburg综合征)内眦异位及上肢肌肉骨骼发育异常;WS4(Waardenburg-Shah综合征或Waardenburg-Hirschsprung病)与WS2表型相似，在WS2的基础上伴有先天性巨结肠或慢性胃肠道闭锁。据目前国内外的文献报道，除了PAX3外，其他5种致病基因均与WS2相关，提示了WS2遗传背景尤为复杂，约15%~20%的WS2患者中能检测到MITF致病基因。PAX3是WS1、WS3的主要致病基因。EDNRB、EDN3及Sox10与WS4相关联，有趣的是，超过一半的WS4患者能够检测到Sox10基因突变。

　　到目前为止，约100个基因已经被确认为耳聋的致病基因，超过80个基因被认为与非综合征性听力损失有关。大多数与遗传性耳聋相关的基因也在前庭器官中表达。据Nishio等[16]报道，72个与耳聋相关的基因中，仅有2个基因(MITF与MYH9)表达于耳蜗中，而前庭器官未见表达。与WS相关的6个基因中，除了MITF基因外，其它5种基因均表达在耳蜗及前庭器官。大量的研究已经确定Sox10突变影响WS患者的前庭器官发育。这并不意味着可以忽略MITF导致的WS与前庭障碍的关系。因为WS的遗传背景较为复杂，这6种致病基因之间也存在相互联系，形成复杂的MITF-EDNRB通及PAX3-SOX10-MITF通，调控NCC源性细胞的发育和分化，且表现为以MITF为中心的联系。

　　Marcus等首次关注了WS与前庭功能障碍的关系。他研究了来自一个家系的22名WS患者，进行了简单的前庭功能检查(步态、平衡、肌肉收缩、手动Barany转椅试验及冷热试验)，发现除了1名患者以外其他21名患者均有前庭功能障碍。他认为前庭功能障碍是这组WS患者突出的症状，并通过X线扫描发现部分患者存在耳蜗及前庭畸形。Hildesheimer等研究了33名WS2的听力及前庭功能情况，发现耳蜗及前庭功能并不同时受损，出现分离现象。Black等认为WS1及WS2患者中多伴有前庭功能障碍(77%)，其中许多人具有正常的听力。Hageman等则认为WS患者的前庭功能障碍与听力损失的严重程度有关，在他的研究中发现50%伴有听力损失的WS患者出现前庭功能障碍。在先天性聋中，前庭功能障碍发生率为20%~40%，且与听力损失的严重程度有关。听阈低于90 dB HL时，前庭功能障碍约20%，而听阈高于90 dB HL时，前庭功能障碍高达80%。

　　WS的人体颞骨组织病理学研究可以观察内耳膜迷的结构变化，查阅目前仅有的文献发现，WS患者前庭系统及耳蜗均有黑色素缺乏、球囊斑及耳石的发育异常及球囊膜萎缩。通过X线断层扫描及颞骨CT可以清晰显示骨迷的结构。Elmaleh-Berges等发现WS患者常伴有内耳畸形，前庭器官的形态异常比例高(前庭畸形100%，耳蜗畸形93%)，其中水平半规管发育不全最常见，其次为前半规管及后半规管。这一结果与Oysu及Madden等报道的结果一致。这可能与水平半规管在胚胎发育阶段最晚形成有关。

　　耳蜗色素异常与感音神经性耳聋的联系早已引起人们的注意，如Amalric综合征、Usher综合征及斑驳病。黑色素不仅存在于耳蜗的血管纹，还存在于前庭暗细胞区上皮下及内淋巴囊，具有络氨酸酶的活性，能够合成黑色素。前期的研究发现，黑色素对耳蜗有作用，通过显著提高中间细胞络氨酸酶的活性，降低庆大霉素等药物的耳毒性作用。Meyer等发现黑色素对前庭器官也具有作用，应用代谢剂(利尿酸、哇巴因)后，前庭器官内黑色素颗粒及黑色素细胞发生迁移，导致内淋巴液阳离子组成(Na+升高)发生改变。Igarashi等研究发现黑色素细胞与前庭暗细胞之间在空间上紧密连接，并认为黑素细胞通过前庭暗细胞在前庭代谢中发挥一定的作用。基于上述的研究，我们推测WS前庭障碍可能通过下列机制引起。第一，内耳的黑色素能够螯合基。黑色素通过捕获并清除毒性的基，从而维持细胞结构的稳定。一旦内耳的黑色素合成不足，便打破了氧化-抗氧化的平衡，造成氧基的堆积，损伤前庭暗细胞，从而引发前庭功能障碍。第二，黑色素能够提供某些重要阳离子的存储，并通过结合和阳离子调节许多酶的功能。第三，目前的研究已经内淋巴液中K+是位于血管纹中间细胞的KCNJ10钾离子通道产生的，WS的黑色缺失影响内淋巴液中K+浓度，导致前庭内感觉细胞的去极化障碍而引发前庭功能障碍。

　　视觉系统、本体感觉系统及前庭系统协同维持人体平衡(平衡三联)，将传入的信息与前庭中枢整合维持人的平衡，其中前庭系统起主要作用。前庭感受器出现病变时，出现外周前庭功能障碍，临床上常表现为眩晕、不同类型的眼震、平衡失调、恶心、等一些自主神经症状。先前WS的前庭功能障碍并未引起临床医生的重视，可能与下列原因有关:第一，目前临床上对于外周前庭功能障碍的检查方法主要有冷热试验、转椅试验及前庭诱发肌电位。这些检测方法并不能全面评估所有前庭器官的障碍。第二，临床上大部分WS患者还是以听力障碍为主诉进行就诊的。可能是由于强大的前庭中枢系统所具有的神经整合能力及视觉和本体感觉系统的代偿能力使平衡紊乱症状得到缓解和代偿，使得WS患者的前庭功能障碍变得不那么凸显。除此之外，部分伴有前庭功能障碍的WS患者，可能对于眩晕等不适症状早已适应而不会因此主动寻医就诊。而皮肤及毛发的异常染色，明显的表型特征改变容易引起患者及医务人员的注意。感音神经性聋因密切关系到患者的生活质量、工作及学习的效率，所以这一特征的改变也容易引起患者的重视。

　　临床上主要从两个方面对于WS综合征与前庭关系进行研究:影像学观察有无前庭器官的畸形及前庭功能检查有无前庭功能的障碍。WS患者中不仅耳蜗及前庭受损出现分离现象，且前庭器官畸形的WS患者中也可能无前庭功能障碍的主诉。目前国内外学者对WS患者提供人工耳蜗的植入以改善患者的听力损失已经达成共识。而WS患者伴有前庭器官及耳蜗畸形发生率极高，这就提醒了临床医生对WS患者行人工耳蜗植入术前应充分评估患者的内耳结构，这部分患者除了手术难度大外，植入的效果在不同个体间也存在较大的差异。Black等提供的22位WS患者中详细记录了20例有前庭功能障碍患者的主诉，遗憾的是，对于这些患者的治疗措施及治疗结果作者并未提及。值得注意的是，这些患者的症状类似于继发性内淋巴水肿的临床特点。但尚没有组织病理学支持。目前国内外对于WS伴有前庭功能障碍的研究还处于初级阶段，与WS相关的基因影响前庭功能的具体机制尚不清楚，这些均有待进一步研究。

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